细胞疗法在癌症治疗领域展现了显著的突破，尤其是CAR-T细胞疗法已被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）和多发性骨髓瘤（MM）。然而，CAR-T细胞治疗仍然面临一些局限性，包括制备过程复杂、成本高昂，以及可能出现的副作用，如细胞因子释放综合症（CRS）和免疫效应细胞神经系统症候群（ICANS）。作为一种替代性的免疫治疗手段，NK细胞疗法以其较高的安全性和无移植物抗宿主病（GVHD）的风险而受到关注。

NK细胞通过整合活化受体与抑制受体的信号来识别并清除癌细胞。其主要的抑制受体包括KIR和NKG2A，这些受体能够识别MHC分子。而主要的活化受体则包括NKG2D、NCR和CD16，它们识别应激分子或与抗体结合。NK细胞的活性和功能取决于抑制信号与刺激信号之间的平衡。NK细胞的活化是一个复杂的过程，受多种因素的影响，尤其是在肿瘤微环境中，抑制性因子和炎症因子会导致NK细胞功能的削弱。

在临床上，NK细胞疗法最早以LAK细胞形式被应用。Ruggeri等人的研究指出，在去除T细胞的HLA单倍型相合供体的造血干细胞移植（HSCT）中，NK细胞能够有效保护患者，防止急性髓性白血病（AML）的复发。这表明NK细胞疗法可以作为巩固移植效果或独立的免疫治疗手段。NK细胞的来源多样，包括外周血、脐带血、诱导多能干细胞（iPSC）和NK-92细胞系，各种来源具有不同的优缺点，例如外周血NK细胞数量较为有限，而脐带血NK细胞则需进一步扩增。

通过淋巴清除化疗，可以消除宿主T细胞，促进NK细胞的扩增与长期存活。研究结果表明，Hi-Cy/Flu方案有效地支持NK细胞的增殖与持久性。研究者们正在探索新的淋巴清除方案，意在降低毒性并增强NK细胞的持久性。此外，IL-2和IL-15被认为能够促进NK细胞的活化、增殖与持久性。最新的研究正致力于开发新的细胞因子及其类药物，以进一步提高NK细胞的效能。

抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）是NK细胞针对癌细胞的重要机制。通过双特异性抗体和三特异性抗体可以增强NK细胞的靶向性。同时，CAR-NK细胞能够表达针对肿瘤抗原的嵌合抗原受体，展现出更强的靶向性。这一过程中，NK细胞的靶向能力可以通过抗体、接合剂及嵌合抗原受体得到增强。研究也显示，促进NK细胞迁移至肿瘤微环境的趋化因子受体，如CXCR4、CXCR2、CXCR1和CD62L，能够进一步改善治疗效果。

然而，肿瘤微环境中的免疫抑制因子会妨碍NK细胞的功能。针对TGF-β信号通路的靶向治疗被认为能够增强NK细胞的效能，最新的研究致力于开发新的策略，克服肿瘤微环境中的免疫抑制障碍。值得一提的是，NK细胞疗法以其高安全性、低抗原逃逸率和多靶点的优势，展现出良好的应用前景。未来的研究需要进一步优化NK细胞产品，并探索新的联合治疗策略，以推动这一领域的发展。

环亚集团·AG88将继续关注NK细胞疗法的最新进展，为患者提供更具创新性的治疗解决方案，推动生物医疗健康的发展。